INMUNOTERAPIA EN PEDIATRÍA

En estos últimos años, la incorporación de la inmunoterapia ha supuesto un cambio en la estrategia de tratamiento en los pacientes adultos con cáncer y también, aunque en menor medida en niños.

Entendemos por inmunoterapia, a un tipo de tratamiento en el que el propio sistema inmune se utiliza como terapéutica contra el cáncer. El microambiente tumoral tiene propiedades que favorecen la proliferación, invasión y proceso metastásico. Los estudios de caracterización del microabiente tumoral han revelado que existen fenómenos de inflamación o ausencia de la misma (tumores fríos y calientes) que están regulados por células T del sistema inmunológico y que la modificación de esta respuesta puede ser utilizada como una estrategia terapéutica.

Una de las alternativas más prometedoras son las denominadas inhibidores “checkpoint”, para activar la inmunidad antitumoral. El bloqueo de estos checkpoints puede ser realizado mediante anticuerpos modulados por formas recombinantes de ligandos o receptores. Así, la utilización de anticuerpos que bloquean la vía PD-1 por unión al mismo o a su ligando PD-L1, producirán un aumento en la proliferación de células T, que determina una inmunidad antitumoral.

Los anticuerpos monoclonales de bloques de checkpoint PD-1 o PD-L1 están ya en fase de ensayos clínicos, con perspectivas halagüeñas en diferentes tipos de cáncer como melanoma, cáncer de pulmón y carcinoma de células renales con tasas de respuesta en algunos ensayos del 30%.

Por el contrario, el desarrollo en oncología pediátrica ha sido menor. En el momento actual, en el Hospital Niño Jesús, hemos utilizado en fase de ensayos precoces Nivolumab e Ipilimumab en pacientes con tumores del sistema nervioso central tanto al diagnóstico (glioma difuso de tronco) como en recaída (ependimoma, meduloblstoma, gliomas de alto grado).

El otro ensayo con inhibidors checkpoint que tenemos es con Nivolumab asociado a Brentuximab en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída. La utilización de inhibidores PD-L1/PD-1 y anticuerpos anti CD30 se han demostrado eficaces en este tipo de pacientes. En este ensayo se evalúa la sinergia de ambas estrategias en niños con enfermedad de Hodgkin refractario o en recaída.

La inmunoterapia, también entendida como el uso de anticuerpos monoclonales frente a receptores de superficie de las células neoplásicas, es una realidad tangible y muy prometedora en varios tipos de cáncer pediátrico. Hay dos ejemplos muy relevantes en pediatría.

El primero es el del anticuerpo AntiGD2 en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo, que es por otro lado, el primer medicamento exclusivamente diseñado para una patología puramente pediátrica, y que en distintos ensayos clínicos, tanto en Europa como Estados Unidos, ha contribuido a aumentar las tasas de supervivencia a largo plazo en pacientes con una enfermedad que históricamente siempre ha tenido un pronóstico muy sombrío.

La otra gran aplicación de los anticuerpos monoclonales es en leucemia infantil, y en particular, la leucemia linfoblástica aguda. La inhibición de la actividad celular neoplásica por medio de anticuerpos monoclonales que bloquean ciertos receptores exclusivos de superficie de las células neoplásicas pero no de las sanas, se ha demostrado altamente eficaz en estos pacientes. El mejor ejemplo es el del Blinatumumab, un anticuerpo dual frente a CD19/CD3 que permite la activación del sistema inmune del propio paciente frente a las células neoplásicas. Otros ejemplos prometedores son el uso del Daratumumab (CD38), Inotuzumab (CD22) o Rituximab (CD20) este último para linfomas de tipo B.

Todos estos anticuerpos han sido evaluados prospectivamente en ensayos clínicos en los que ha participado y contribuido activamente el Hospital Niño Jesús durante estos últimos años.

Más recientemente, la terapia CAR-T, en la cual los propios linfocitos T del paciente son modificados en el laboratorio para identificar y atacar de forma más eficaz y duradera las células neoplásicas de la leucemia linfoblástica, ha abierto una puerta a la esperanza en estos pacientes que ya no disponían de más opciones curativas. En este sentido, hemos abierto recientemente un ensayo clínico con esta terapia y el Dr. Manuel Ramírez se ha desplazado durante un año al Hospital Fred Hutchinson para abrir un ensayo clínico académico con esta estrategia.

Por último, la activación del propio sistema inmune a través de virus oncolíticos es otra vía por la que atacar el tumor. El Hospital Niño Jesús lidera desde hace años una investigación con Celyvir, un virus oncolítico, en pacientes con tumores sólidos en recaída, y que ha demostrado ser eficaz en un grupo de pacientes con neuroblastoma. En el momento actual se está trabajando en el desarrollo de un ensayo clínico en otros tumores sólidos en monoterapia y en combinación con quimioterapia.

En cualquier caso esta inmunoterapia es ya una realidad terapéutica, pero es que además comienza a incorporar diferentes investigaciones en las que de una manera u otra estamos desarrollando, como es la terapia celular (utilización de Celyvir) y el desarrollo de la estrategia CAR-T, que son células T modificadas que deben dirigirse a la localización del tumor, unirse con su antígeno afín, proliferar, evitar señales inhibitorias desde el microambiente tumoral, destruir la célula diana y persistir el tiempo suficiente para participar en la vigilancia inmunológica contra células residuales.

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