Historia del desarrollo de Celyvir

La búsqueda de los recursos necesarios para dar continuidad a nuestra investigación en Celyvir, ha sido gracias a que hemos contado con el apoyo y la financiación del Instituto de Salud Carlos III y también a fundaciones o asociaciones privadas que han canalizado la colaboración anónima de muchísima gente, como la fundación Neuroblastoma la cual ha sido la primera en ayudarnos, la Fundación Oncohematología Infantil, la Asociación Pablo Ugarte, la asociación NEM y en estos últimos días, Laura Sierra y Manuel Tevar, que nos han cedido los derechos de autor de su CD y libro de cuentos “Granados en la aldea”.

Historia del desarrollo de Celyvir

Llamamos Celyvir a un Medicamento de Terapia Avanzada (MTA) desarrollado por nuestro grupo de investigación, que consiste en células mesenquimales que portan en su interior un adenovirus oncolítico. Dicho virus ha sido diseñado para eliminar células tumorales sin dañar las células sanas de los pacientes. Una de las limitaciones de este virus, común a prácticamente todos los demás virus oncolíticos usados en clínica, es su incapacidad para alcanzar eficazmente las localizaciones anatómicas de las lesiones tumorales, por lo que hasta la fecha se prefiere la inyección intratumoral directa. Sin embargo, el cáncer que termina con la vida de los pacientes es aquel que está extendido por todo el organismo, una situación en la que la administración intratumoral es imposible. Los intentos de administración sistémica de altas dosis de virus oncolíticos se han encontrado con la limitación de la toxicidad y con el desarrollo de una respuesta inmune antiviral que elimina el virus antes de que pueda ser efectivo. Para paliar todas estas limitaciones se han desarrollado estrategias “caballo de Troya” que descansan sobre un portador del virus capaz de conseguir su transporte y liberación a las lesiones metastásicos, macro y microscópicas, al tiempo que lo “esconden” del reconocimiento, ataque y eliminación por el sistema inmune mientras sucede el transporte a las metástasis. Las células mesenquimales presentan este potencial, además de ser cada vez más utilizadas en otras estrategias de Terapias Avanzadas.

La idea original de este proyecto surgió hace más de una década cuando el Dr. Javier García Castro terminaba su tesis doctoral y el Dr. Manuel Ramírez Orellana coincidía con él en el CIEMAT, tras su vuelta de su periodo postdoctoral en Estados Unidos. La formación del Dr. García Castro en la terapia génica con vectores adenovirales (el trabajo de su tesis) y su interés por la investigación en cáncer se complementó desde el principio con la trayectoria del Dr. Ramírez Orellana, especialista en Oncología Pediátrica y dedicado a investigar en el laboratorio nuevas maneras de tratar esos tumores en los niños. En el entorno del laboratorio del Dr. Juan Bueren comenzaron los primeros trabajos experimentales para responder a la pregunta inicial sobre si la idea era factible, si una célula podía ser infectada, administrada por vía intravenosa a animales con cáncer metastásico y localizarse justo donde esas lesiones metastásicas estaban creciendo. Mediante un adenovirus que permitía identificar las células infundidas y distinguirlas de los tumores que crecían en los ratones, nuestras primeras células transportadoras de elección fueron las propias células tumorales. El razonamiento era sencillo: estas células ya habían demostrado su capacidad de circular por la sangre y asentarse en diferentes zonas del cuerpo para crecer, así que por qué no usarlas para que repitieran el mismo proceso? Para demostrar que la hipótesis era cierta reprodujimos un modelo metastásico en ratones a la manera en que sucede en humanos, implantando un tumor localizado, dejando pasar el tiempo necesario para que creciese y se originasen metástasis desde ese tumor primario, se eliminaba en ese momento mediante cirugía dicho tumor primario, y entonces se administraban las células tumorales infectadas con el vector adenoviral para poder localizarlas posteriormente. Este experimento tan riguroso (y costoso en el tiempo) nos permitió comprobar sin ninguna duda que las células tumorales eran capaces de hace todo lo que le exigiríamos a un buen vehículo celular para tratar el cáncer metastásico. De hecho, una vez que demostramos la capacidad de las células para transportar un marcador a las metástasis, las volvimos a usar para que transportasen un adenovirus oncolítico, y en este caso comprobamos que los tumores regresaban. Por lo tanto nuestra estrategia podía usarse como una terapia en niños con cáncer. Los resultados fueron publicados en una revista especializada en trabajos de terapia génica del cáncer (Garcia-Castro J, Martinez-Palacio J, Lillo R, Garcia-Sanchez F, Alemany R, Madero L, Bueren JA, Ramirez M. Tumor cells as cellular vehicles to deliver gene therapies to metastatic tumors. Cancer Gene Therapy 2005; 12: 341-349) y la idea fue protegida mediante una patente (Javier García Castro, Juan Antonio Bueren Roncero, Manuel Ramírez Orellana, Luis Madero López. Vehículo celular capaz de localizarse sobre o en la vecindad de las lesiones cancerosas. P200201672. 17/07/2002).

El siguiente periodo en el desarrollo de Celyvir sucedió con cambios para los investigadores. El Dr. Ramírez Orellana comenzó a trabajar en el servicio de Oncohematología del Hospital Universitario Niño Jesús a finales de 2003 en el equipo del Profesor Luís Madero López. Una de sus tareas sería la de crear la Unidad de Investigación del servicio. Al embrión de dicha Unidad se incorporaría de 2004 a 2007 el Dr. Javier García Castro, como investigador independiente en el programa Miguel Servet del Instituto de Salud Carlos III. Allí, además de organizar espacios, adquirir lo necesario para montar un laboratorio, comenzar a reclutar los primeros investigadores y conseguir los recursos iniciales para poder llevar adelante los proyectos de investigación, pudimos dar el paso más importante en el desarrollo de Celyvir, que fue y es su uso en los pacientes. Estamos convencidos de que la investigación que realizamos tiene valor si se puede trasladar y aplicar en los pacientes que necesitan soluciones a los problemas que estudiamos en nuestros proyectos. Y el hospital era el ambiente más adecuado.

Apoyados por todo el trabajo de laboratorio que habíamos hecho y los resultados de los modelos animales que habíamos utilizado, nos propusimos probar la terapia en niños con tumores en estadío terminal, cuando el tumor se había extendido y ya no respondía a los tratamientos. Nuestra colaboración con el Dr. Ramón Alemany Bonastre, especialista en adenovirus oncolíticos del Institut Català de Oncología, nos llevó a usar uno de los virus en los que estaba trabajando entonces, Icovir-5. Por otro lado, a la hora de elegir las células transportadoras para usar en los pacientes, nos encontramos con que era muy problemático conseguir células tumorales de los niños, por lo que tuvimos que elegir otras células que fuesen capaces de funcionar tan bien como las tumorales y además se pudieran obtener fácilmente. La respuesta fueron las células mesenquimales, que ya empezaban a ser usadas en el tratamiento de algunas enfermedades humanas, a nivel experimental. Otros investigadores habían demostrado que estas células también eran capaces de encontrar las zonas metastásicas cuando se administraban a animales con metástasis. Además estas células se encuentran en el material que se obtiene del aspirado de medula ósea, un procedimiento rutinario en la evaluación del tipo de pacientes que queríamos tratar.

Y de esta manera empezó el uso de Celyvir en niños con cáncer. Aprovechando un aspirado medular preparamos las células mesenquimales en el pequeño laboratorio que teníamos entonces, las infectamos con Icovir-5 y administramos la primera dosis en octubre de 2005. La primera vez que se hacía algo así, no ya en nuestro hospital sino en ningún otro sitio. Para nuestra tranquilidad, la primera experiencia fue anodina, el niño no tuvo el menor síntoma o reacción. Así que a esa primera dosis le siguió una segunda, y luego dos más, siempre con ausencia de toxicidades. Y entonces, casi 2 meses después de haber comenzado, nos llegó información sobre el resultado del tratamiento, cuando nuestros compañeros realizaron una evaluación del paciente. Su cáncer casi había desaparecido. El niño, que antes de Celyvir había recibido varias líneas de quimioterapia y había tenido progresión de su enfermedad en varias localizaciones, mostraba apenas una única lesión tumoral. El resultado era sorprendente, incluso para nosotros mismos. Este paciente pudo recibir entonces la consolidación indicada para su enfermedad, un trasplante, y está vivo 13 años después de Celyvir. Este primer caso fue un estímulo para tratar los siguientes 3 niños, pero en ellos no encontramos el resultado anterior. Estos primeros resultados fueron publicados en una revista internacional (Treatment of metastatic neuroblastoma with systemic oncolytic virotherapy delivered by autologous mesenchymal stem cells: an exploratory study. García-Castro J, Alemany R, Cascalló M, Martínez-Quintanilla J, Arriero M del M, Lassaletta A, Madero L, Ramírez M. Cancer Gene Ther. 2010 Jul; 17(7):476-83).

En ese momento hubo un cambio legislativo respecto a los tratamientos clínicos con Terapias Celulares y contactamos con la Agencia del Medicamento para que el desarrollo posterior estuviera en conocimiento de este organismo regulador. A raíz de la reunión con la Agencia llegamos a la conclusión que para poder seguir avanzando en su desarrollo tendríamos que cumplir con las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos. Esto exigía trabajar en un laboratorio farmacéutico (a las que se suele llamar Sala GMP o sala blanca), como los que tienen las empresas. Más complicado aún, porque nuestro medicamento es una mezcla de células y de virus, y para eso se necesitan dos laboratorios farmacéuticos, uno para cada componente. Y era una condición sine qua non para poder seguir desarrollando Celyvir en niños con cáncer. Así que tuvimos que buscar los recursos para dotarnos de esta infraestructura, y de un equipo de personas expertas que trabajasen en ella fabricando Celyvir. Encontramos la financiación necesaria gracias a la ayuda de la Fundación Genoma España, el Instituto de Salud Carlos III y algunas aportaciones de otras fundaciones, con lo que pudimos construir lo que actualmente es la Unidad de Producción de MTA del hospital, única en un centro público pediátrico español acreditada por la Agencia Española de Medicamentos para la fabricación de medicamentos de terapia celular, terapia génica e ingeniería tisular.

Gracias a este recurso pudimos realizar el primer ensayo clínico con Celyvir en niños con tumores metastásicos y refractarios, cuyos resultados acabamos de presentar en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. En paralelo hemos tratado muchos niños como uso compasivo, con la correspondiente autorización de la Agencia del Medicamento. Parte de estos resultados han sido publicados en otra revista internacional (Influence of carrier cells on the clinical outcome of children with neuroblastoma treated with high dose of oncolytic adenovirus delivered in mesenchymal stem cells. Melen GJ, Franco-Luzón L, Ruano D, González-Murillo Á, Alfranca A, Casco F, Lassaletta Á, Alonso M, Madero L, Alemany R, García-Castro J, Ramírez M. Cancer Lett. 2016 Feb 28;371(2):161-70). Gracias a esta experiencia clínica cada vez más extensa, y, sobre todo, gracias al programa de investigación que seguimos desarrollando en paralelo, hoy día tenemos más claro cuáles son los mecanismos de acción de Celyvir, y tenemos información sobre cuál es la mejor manera de producir el medicamento. Celyvir está siendo investigado en modelos animales, no sólo en ratones como originalmente, sino en modelos de cáncer espontáneo en perros, gracias al esfuerzo del grupo del Dr. García Castro, trabajando en el Instituto de Salud Carlos III desde 2009; y cuyos resultados se publicarán a lo largo del 2018 en la prestigiosa revista Cancer Research. Y también está siendo investigado en los niños que reciben tratamiento.

Toda esta trayectoria ha supuesto la búsqueda constante de los recursos necesarios para dotarnos y dar continuidad a equipamiento y, sobre todo, personas que nos ayuden en el día a día de Celyvir. Lo hemos conseguido gracias a que hemos contado con el apoyo y la financiación del Instituto de Salud Carlos III, y de asociaciones privadas que han canalizado la colaboración anónima de muchísima gente: la Asociación Pablo Ugarte, la Asociación NEN y la Fundación Oncohematología Infantil, principalmente.

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1 comentario en «Historia del desarrollo de Celyvir»

  1. Buenos días, La Fundación Neuroblastoma apoya también económicamente el proyecto Celyvir. Ruego sean rigurosos, desde la Fundación Neuroblastoma no podemos difundir este artículo entre nuestros socios y seguidores, que esperan ver reflejado su esfuerzo figurando la Fundación Neuroblastoma entre las instituciones que apoyan Celyvir, tal y como figura en la memoria y cuenta anuales de la Fundación. Deberían mantenerse actualizados en cuanto al apoyo económico que reciben, además de escribir correctamente el nombre de las instituciones que figuran en el artículo. Ruego contestación. Gracias

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